Gebaut wurde das Gebäude als Realgymnasium 1893/94 mit Hilfe d. Stiftung der Familie Louis Schlutter. Architekt war F. Wendorff.

Aus der 1664 gegründeten Gesamtschule am Nicolaiberg ging das heutige Schiller-Gymnasium hervor. 1884 entstand hier das Realgymnasium. 1894 bekam das Realgymnasium ein eigenes Schulgebäude. Die Schülerzahl stieg kontinuierlich bis heute auf ca. 600. Erst seit 1937 heißt die Schule "Schillergymnasium". Während des 2. Weltkrieges wurde hier ein Lazarett eingerichtet. Die Schüler wurden während dieser Zeit im Zabelgymnasium unterrichtet. Nutzung fand das Schiller-Gymnasium bis 1963 als Teil des städtischen Krankenhauses. Ab 1963 erhielt die Schule den Namen Polytechnische Oberschule, "Schillerschule", bis sie von 1990 bis heute wieder als Gymnasium genutzt und dementsprechend auch genannt wird.